在售 泰澤納 0.25mg*30粒/瓶

藥品名稱

通用名稱：甲苯磺酸他拉唑帕利膠囊商品名稱：泰澤納/TALZENNA
英文名稱：TalazoparibTosylateCapsules
漢語拼音：JiabenhuangsuanTalazuopaliJiaonang

成份

本品活性成份為甲苯磺酸他拉唑帕利。化學名稱：(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氫-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮4-甲基苯磺酸鹽(1:1)化學結構式：分子式：C26H22F2N6O4S分子量：552.56輔料：微晶纖維素膠態(tài)二氧化硅共處理物、羥丙甲纖維素空心膠囊（Ⅰ）。

性狀

0.1mg規(guī)格：本品為白色囊帽和白色囊體組成的不透明硬膠囊，囊帽印有黑色“Pfizer”字樣，囊體印有黑色“TLZ0.1”字樣，內容物為白色至類白色粉末。0.25mg規(guī)格：本品為乳白色囊帽和白色囊體組成的不透明硬膠囊，囊帽印有黑色“Pfizer”字樣，囊體印有黑色“TLZ0.25”字樣，內容物為白色至類白色粉末。0.35mg規(guī)格：本品為乳白色囊帽和乳白色囊體組成的不透明硬膠囊，囊帽印有黑色“Pfizer”字樣，囊體印有黑色“TLZ0.35”字樣，內容物為白色至類白色粉末。0.5mg規(guī)格：本品為淺粉色囊帽和白色囊體組成的不透明硬膠囊，囊帽印有黑色“Pfizer”字樣，囊體印有黑色“TLZ0.5”字樣，內容物為白色至類白色粉末。

適應癥

本品聯(lián)合恩扎盧胺用于HRR基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。

規(guī)格

按C19H14F2N6O計：（1）0.1mg（2）0.25mg（3）0.35mg（4）0.5mg

用法用量

患者選擇本品用于轉移性去勢抵抗性前列腺癌之前，必須采用經國家藥監(jiān)局批準或其他經驗證的檢測方法確認患者存在HRR基因突變（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C）。（參見適應癥、臨床試驗）。推薦劑量本品聯(lián)合恩扎盧胺使用，推薦劑量為0.5mg，每日口服一次，直到出現疾病進展或出現不可耐受的毒性。恩扎盧胺的推薦給藥劑量請參閱恩扎盧胺藥品說明書。接受本品和恩扎盧胺治療的患者還應同時接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物治療或應已接受雙側睪丸切除術。給藥本品在進餐或空腹時均可服用。整粒吞服，請勿打開或溶解膠囊。若患者出現嘔吐或漏服一劑本品，應在下一次給藥時繼續(xù)服用推薦劑量。針對不良反應的劑量調整為控制不良反應，根據嚴重程度和臨床表現，可考慮減量或中斷治療。劑量減少建議見表1。如果需要減少劑量三次以上，應停止使用本品治療。肝損害肝損害患者建議無需調整劑量（參見臨床藥理）。腎損害對于中度(CLcr30–59mL/min)和重度(CLcr15–29mL/min)腎損害患者應降低本品推薦劑量。對于重度腎損害患者，應監(jiān)測不良反應是否增加，并根據建議針對不良反應調整劑量。對于輕度腎損害(CLcr60–89mL/min)患者，建議無需調整劑量。目前尚未在需要血液透析的患者中進行本品的研究。腎損害患者的推薦劑量對于中度腎損害(CLcr30-59mL/min)患者，本品聯(lián)合恩扎盧胺使用，推薦劑量為0.35mg，每日口服一次。對于重度腎損害(CLcr15-29mL/min)患者，本品聯(lián)合恩扎盧胺使用，推薦劑量為0.25mg，每日口服一次。兒童及青少年尚無兒童或青少年人群使用經驗。老年人老年患者無需調整劑量（參見老年用藥和藥代動力學）。

不良反應

以下有臨床意義的不良反應在說明書的其他部分進行描述：??骨髓增生異常綜合癥/急性髓性白血?。▍⒁娮⒁馐马棧??骨髓抑制（參見注意事項）臨床試驗經驗由于臨床試驗在不同的條件下完成，無法直接比較一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應率和其他藥物在臨床試驗中的不良反應率，且試驗結果未必反映實際應用中的不良反應率。在入組TALAPRO-2研究的HRR基因突變型mCRPC患者中評估了本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療的安全性（參見臨床試驗）。患者被隨機分配接受本品0.5mg聯(lián)合恩扎盧胺160mg每日一次(n=197)或安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺160mg每日一次(n=199)，持續(xù)用藥直至疾病進展或出現不可接受的毒性。在接受本品治療的患者中，86％的患者暴露6個月或更長，60％的患者暴露1年以上，18％的患者暴露2年以上。接受本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療的患者中有30％發(fā)生嚴重不良反應。在>2％的患者中報告的嚴重不良反應包括貧血(9％)和骨折(3％)。1.5％的患者發(fā)生致命不良反應，包括感染性肺炎、COVID感染和膿毒癥（各1例患者）。本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療組中有10％的患者因不良反應而永久停用本品。導致永久停用本品的最常見不良反應為貧血(4％)、疲勞、骨折、缺血性心臟病和脊髓壓迫（各1％）。本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療組中有58％的患者因不良反應而中斷本品給藥。導致本品給藥中斷的最常見不良反應為貧血(42％)、中性粒細胞減少癥(15％)、血小板計數降低(9％)和疲勞(5％)。本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療組中有52％的患者因不良反應而減少本品劑量。導致本品劑量減少的最常見不良反應為貧血(43％)、中性粒細胞計數降低(15％)、血小板計數降低(6％)和疲勞(4％)。在接受本品和恩扎盧胺聯(lián)合治療的患者中，最常見(≥10％)的不良反應（包括實驗室檢查異常）為血紅蛋白減少、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、疲勞、血小板減少、鈣含量減少、惡心、食欲減退、鈉減少、磷酸鹽減少、骨折、鎂減少、頭暈、膽紅素升高、鉀減少和味覺倒錯。表3和表4分別匯總了TALAPRO-2研究中的最常見不良反應和實驗室檢查異常。在接受本品和恩扎盧胺聯(lián)合治療的患者中，<10％的患者發(fā)生的臨床相關不良反應包括腹痛(9％)、嘔吐(9％)、脫發(fā)(7％)、消化不良(4％)、靜脈血栓栓塞(3％)和口腔黏膜炎(2％)。

禁忌

對本品成分及輔料有過敏史的患者。

注意事項

骨髓增生異常綜合癥/急性髓性白血病在接受本品治療的患者中，曾報告有骨髓增生異常綜合癥/急性髓性白血病(MDS/AML)的情況，其中包括死亡病例?？傮w而言，在臨床研究中，接受本品單藥治療的實體瘤患者中有0.4％(3/788)報告了MDS/AML。在TALAPRO-2研究中，接受本品聯(lián)合恩扎盧胺治療的511例患者中有2例(0.4％)出現MDS/AML，接受安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺治療的517例患者中有0例(0％)出現MDS/AML（參見不良反應）。出現MDS/AML之前，這5例患者接受本品治療的持續(xù)時間分別為0.3、1、2、3和5年。這些患者大多數既往接受過鉑類藥物化療和/或其他損傷DNA的療法（包括放射治療）。在患者從既往化療引起的血液學毒性中充分恢復之前，不要開始本品治療。使用本品治療期間，每月應監(jiān)測血細胞計數。如果血液學毒性持續(xù)存在，則中斷本品給藥并且每周監(jiān)測血細胞計數直至恢復。如果4周內血細胞計數水平尚未恢復，則將患者轉至血液科醫(yī)生進行進一步檢查，包括骨髓分析和采集血樣進行細胞遺傳學分析。如果確診MDS/AML，則停用本品。骨髓抑制在接受本品治療的患者中，已報告有骨髓抑制的情況，包括貧血、中性粒細胞減少癥和/或血小板減少癥（參見不良反應）。在接受本品單藥治療的患者中，分別有39％、21％和15％的患者報告了≥3級的貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥。由于貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥而停藥的患者比例分別為0.7％、0.3％和0.3％。在TALAPRO-2研究中接受本品聯(lián)合恩扎盧胺治療的患者中，分別有45％、18％和8％的患者報告了≥3級的貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥。總體而言，39％的患者(199/511)需要紅細胞輸注，其中22％(111/511)需要多次輸注。由于貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥而停藥的患者比例分別為7％、3％和0.4％。在患者從既往治療引起的血液學毒性中充分恢復之前，不要使用本品治療。使用本品治療期間，應每月監(jiān)測血細胞計數。如果血液學毒性未在28天內緩解，則停用本品并將患者轉至血液科醫(yī)生進行進一步檢查，包括骨髓分析和采集血樣進行細胞遺傳學分析（參見用法用量）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠本品目前批準用于男性患者的適應癥?；趧游镅芯拷Y果及本品作用機制（參見藥理毒理），妊娠女性服用本品可能會造成胚胎-胎兒傷害。尚無妊娠女性服用本品的數據，因此無法獲知與藥物相關的風險。哺乳本品目前批準用于男性患者的適應癥。目前暫無關于他拉唑帕利是否分泌至人乳中、藥物對乳汁生成的影響或藥物對母乳喂養(yǎng)兒童的影響的數據。避孕本品目前批準用于男性患者的適應癥。根據遺傳毒性和動物生殖研究，如果男性患者的女性伴侶有生育能力或已受孕，建議其在本品治療期間以及末次給藥后4個月內使用有效的避孕措施（參見藥理毒理）。生育力根據動物研究，本品可能損害男性的生育能力（參見藥理毒理）。

兒童用藥

尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在TALAPRO-2研究中，197例接受本品治療的患者中，77％的患者≥65歲，30％的患者≥75歲。未觀察到這些老年患者與年輕患者使用本品的安全性或有效性存在總體差異。

藥物相互作用

P-gp抑制劑的影響尚未研究本品與恩扎盧胺聯(lián)合用藥時同時使用P-gp抑制劑對他拉唑帕利暴露量的影響。本品與強效P-gp抑制劑合用時會導致他拉唑帕利暴露量的增加（參見臨床藥理），應避免伴隨使用強效P-gp抑制劑，包括但不限于胺碘酮、卡維地洛、克拉霉素、考比司他、達蘆那韋、決奈達隆、紅霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、拉帕替尼、洛匹那韋、普羅帕酮、奎尼丁、雷諾嗪、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、替拉那韋和維拉帕米。當必須與P-gp抑制劑同時使用時，應監(jiān)測患者不良反應是否增加，并根據建議針對不良反應調整劑量（參見用法用量）。P-gp誘導劑的影響與利福平合用時，不需要調整他拉唑帕利的劑量（參見臨床藥理）。尚未開展其他P-gp誘導劑對他拉唑帕利暴露量影響的研究。其他P-gp誘導劑（包括但不限于卡馬西平、苯妥英和圣約翰草）可能會降低他拉唑帕利的暴露量。BCRP抑制劑的影響本品與BCRP抑制劑同時使用可能會增加他拉唑帕利的暴露量（參見臨床藥理），這可能會增加不良反應的風險。當本品與BCRP抑制劑同時使用時，應監(jiān)測患者不良反應是否增加，并根據建議針對不良反應調整劑量（參見用法用量）。降酸劑的影響群體PK分析表明，與降酸劑（包括質子泵抑制劑、組胺受體2拮抗劑[H2RA]或其他降酸劑）合用時，他拉唑帕利的吸收未受到顯著影響。

藥物過量

沒有針對本品藥物過量的特定治療方法，并且尚未確定藥物過量的癥狀。如果用藥過量，應停用本品治療，考慮洗胃，遵循一般支持措施，并對癥治療。

臨床藥理

作用機制參見藥理毒理相關內容。藥效學尚未充分表征本品的安全性和有效性的暴露-效應關系和藥效學應答的時程。心臟電生理學本品在1mg劑量下不會大幅延長QTc（即>20ms）。藥代動力學患者每日一次口服1mg本品單藥之后，他拉唑帕利穩(wěn)態(tài)時的平均[變異系數百分比（CV％）]AUC和最大觀測血漿濃度（Cmax）分別為208(37％)ng.hr/mL和16.4(32％)ng/mL。平均（CV％）穩(wěn)態(tài)Ctrough為3.53(61％)ng/mL?；颊呗?lián)合恩扎盧胺每日一次口服本品0.5mg（前列腺癌患者推薦劑量）后，平均（CV％）穩(wěn)態(tài)Ctrough范圍為3.29至3.68ng/mL（45％-48％）。他拉唑帕利的藥代動力學（PK）在0.025mg至2mg范圍內呈線性。他拉唑帕利每日一次口服1mg后的中位蓄積比范圍介于2.3至5.2之間。單獨用藥時，他拉唑帕利血漿濃度在2至3周內達到穩(wěn)態(tài)，與恩扎盧胺聯(lián)合用藥時在9周內達到穩(wěn)態(tài)。吸收達到Cmax的中位時間（Tmax）通常在給藥后1至2小時。食物影響在隨高脂肪、高熱量食物（大約800至1000卡路里，其中150、250和500至600卡路里分別來自蛋白質、碳水化合物和脂肪）后單次服用0.5mg本品之后，藥物平均Cmax降低46％，中位Tmax從1小時延遲至4小時，AUC未發(fā)生顯著變化。分布他拉唑帕利的平均表觀分布容積為420L。在體外，他拉唑帕利的蛋白結合率為74％，與他拉唑帕利濃度無關。清除本品的平均終末血漿半衰期（±標準差）為90（±58）小時，平均表觀口服清除率（受試者間變異性）為6.45L/h(31％)。代謝他拉唑帕利在肝臟內的代謝程度極低。已確定的代謝途徑包括單氧化、脫氫、單-去氟-他拉唑帕利的半胱氨酸結合反應和葡萄糖苷酸結合反應。排泄他拉唑帕利的主要清除途徑是經尿液排泄。尿液總放射性給藥劑量的他拉唑帕利的回收率約為68.7％（54.6％為原型），糞便中的回收率為19.7％（13.6％為原型）。特殊人群年齡（18至88歲）、性別、種族（361名白人、41名亞洲人、16名黑人、9名其他種族、63名未報告種族）、體重（36kg至162kg）和輕度至重度肝功能損傷對他拉唑帕利的PK無臨床意義的影響。腎損害患者輕度腎損害（eGFR60–89mL/min/1.73m2）對他拉唑帕利藥代動力學無有臨床意義的影響。與腎功能正常(eGFR≥90mL/min/1.73m2)受試者相比，中度腎損害（eGFR30–59mL/min/1.73m2）受試者的他拉唑帕利穩(wěn)態(tài)總暴露量(AUC)增加43％，重度腎損害（eGFR15–29mL/min/1.73m2）受試者增加163％。與腎功能正常的受試者相比，中度腎損害受試者的他拉唑帕利穩(wěn)態(tài)峰濃度(Cmax)增加了32％，重度腎損害受試者增加了89％。與恩扎盧胺聯(lián)合給藥時，中度和重度腎損害患者中他拉唑帕利AUC出現相似的增加。尚未在需要血液透析的患者中進行他拉唑帕利的PK研究。沒有證據表明他拉唑帕利的蛋白結合與腎功能之間存在關系。藥物間相互作用研究臨床研究P-gp抑制劑的影響：P-gp抑制劑（伊曲康唑）與本品0.5mg單次給藥合用時，他拉唑帕利的AUC和Cmax分別增加約56％和40％。與胺碘酮、卡維地洛、克拉霉素、伊曲康唑和維拉帕米這些P-gp抑制劑合用時，他拉唑帕利暴露量增加45％。與其他P-gp抑制劑（包括阿奇霉素、阿托伐他汀、地爾硫?、非洛地平、氟伏沙明和槲皮素）合用時，他拉唑帕利的藥代動力學未出現有臨床意義的影響。P-gp誘導劑的影響：P-gp誘導劑（利福平）與本品1mg單次給藥合用時，他拉唑帕利Cmax增加37％，但AUC不受影響。降酸劑的影響：與降酸劑（包括質子泵抑制劑[PPI]、組胺受體2拮抗劑[H2RA]或其他降酸劑）合用對他拉唑帕利的吸收沒有影響。恩扎盧胺：恩扎盧胺與本品聯(lián)合給藥可使他拉唑帕利暴露量增加約2倍。體外研究轉運體：他拉唑帕利是P-gp和BCRP轉運體的底物，但不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、BSEP、MATE1或MATE2-K的底物。他拉唑帕利不是P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、BSEP、MATE1或MATE2-K的抑制劑。CYP酶：他拉唑帕利不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4/5的抑制劑。他拉唑帕利不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的誘導劑。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)：他拉唑帕利不是UGT同工酶（1A1、1A4、1A6、1A9、2B7和2B15）的抑制劑。遺傳藥理學未進行該項實驗。

臨床試驗

TALAPRO-2(NCT03395197)研究是一項評估他拉唑帕利與恩扎盧胺聯(lián)合治療的療效的隨機、雙盲、安慰劑對照、多隊列試驗，399例HRR基因突變型(HRRm)mCRPC患者以1:1的比例隨機接受恩扎盧胺160mg每日一次聯(lián)合他拉唑帕利0.5mg或安慰劑每日一次給藥，直至出現不可接受的毒性或疾病進展。所有患者均接受了GnRH類似物或既往接受過雙側睪丸切除術，且在既往雄激素剝奪治療期間出現了進展?？扇虢M既往接受過CYP17抑制劑或多西他賽治療轉移性去勢敏感性前列腺癌的患者(mCSPC)。使用基于實體瘤組織或基于循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的下一代測序技術前瞻性地測定HRR基因的突變狀態(tài)。要求患者至少攜帶直接或間接涉及HRR通路的12個基因（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C）中的至少1個突變基因。按既往接受CYP17抑制劑或多西他賽治療（是/否）進行隨機化分層。中位年齡為70歲（范圍：41-90）；100％為男性；68％為白人，21％為亞洲人，2.8％為黑人，0.8％為其他，7％為不詳/未報告；12％為西班牙裔/拉丁美洲裔；基線ECOG體力狀態(tài)為0(62％)或1(38％)。39％的患者僅患有骨疾??；15％患有內臟性疾病。在mCSPC患者中，29％的患者曾接受過多西他賽治療，9％的患者既往接受過CYP17抑制劑治療。最常見發(fā)生突變的HRR基因(>5％)（包括共發(fā)生突變）為：BRCA2(34％)、ATM(22％)、CDK12(19％)、CHEK2(18％)和BRCA1(6％)。主要療效結果指標為BICR根據RECIST1.1版和前列腺癌臨床試驗工作組(PCWG3)（骨）標準評估的影像學無進展生存期(rPFS)。另一個療效結果指標是OS。在預先設定的中期分析中，與安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺治療相比，隨機分配至接受他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺治療在統(tǒng)計學上顯著改善患者rPFS。在既往接受或未接受過CYP17抑制劑或多西他賽治療的患者中觀察到一致的rPFS結果。在rPFS分析之時，OS數據尚未成熟（觀察到24％的死亡事件）。表5和圖1提供了療效結果。

藥理毒理

藥理作用他拉唑帕利是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP，包括PARP1和PARP2）抑制劑，該酶在DNA修復中發(fā)揮作用。攜帶DNA修復基因（包括BRCA1和BRCA2）缺陷的癌細胞系的體外試驗顯示，他拉唑帕利誘導的細胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA復合物的形成，從而導致DNA損傷、細胞增殖減少和細胞凋亡。他拉唑帕利在攜帶突變BRCA1和BRCA2或野生型BRCA1和BRCA2的患者來源的乳腺癌異種移植瘤模型中可見抗腫瘤活性。毒理研究遺傳毒性他拉唑帕利Ames試驗結果為陰性。他拉唑帕利人外周血淋巴細胞體外染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陽性。這種致染色體斷裂性與他拉唑帕利的主要藥理作用導致的基因組不穩(wěn)定性一致，提示其對人具有潛在的遺傳毒性。生殖毒性他拉唑帕利尚未進行生育力試驗。在長達3個月的重復給藥毒性試驗中，大鼠在≥0.04mg/kg/天和犬在≥0.01mg/kg/天劑量下（分別約為臨床推薦劑量1mg/天暴露量AUC的1.0倍和0.2倍）可見給藥相關的睪丸和附睪毒性，包括器官重量降低、管腔內細胞碎片、精子減少和變性/萎縮。大鼠在≥1mg/kg/天劑量下（約為臨床推薦劑量1mg/天AUC的9.5倍）可見卵巢卵泡閉鎖。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠在器官發(fā)生期經口給予他拉唑帕利0.015、0.05和0.15mg/kg/天。他拉唑帕利在≥0.015mg/kg/天劑量下（約為臨床推薦劑量1mg/天AUC的0.24倍）可導致胚胎-胎仔死亡。0.015mg/kg/天劑量下可見胎仔體重降低、胎仔畸形（眼球凹陷、小眼、胸骨裂開和頸椎弓融合）和結構變異（包括胸骨節(jié)、頭骨、肋骨和椎骨的畸形或不完全骨化）發(fā)生率增加。致癌性他拉唑帕利尚未進行致癌性研究。

貯藏

密封，不超過30°C保存。請將本品放在兒童不能接觸的地方。

包裝

高密度聚乙烯瓶裝。30粒/瓶，1瓶/盒。

有效期

48個月。

執(zhí)行標準

JX20240111

批準文號

0.1mg：國藥準字HJ202401210.25mg：國藥準字HJ202401220.35mg：國藥準字HJ202401230.5mg：國藥準字HJ20240124

上市許可持有人

名稱：PfizerEuropeMAEEIG注冊地址：BoulevarddelaPlaine17,1050Bruxelles,Belgium

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：ExcellaGmbH&Co.KG生產地址：NürnbergerStrasse1290537FeuchtGermany

境內聯(lián)系人

名稱：輝瑞投資有限公司注冊地址：上海市南京西路1168號中信泰富廣場36層郵政編碼：200041電話：021-22316800產品咨詢熱線：4009100055